A megaloblasztos vérszegénység kialakulását elsősorban a B12-vitamin vagy a folsav hiánya okozza, amelyek a DNS szintézisében és a vörösvértestek érésében részt vevő alapvető tápanyagok. Ha ezeknek a tápanyagoknak hiánya van, a DNS termelése károsodik, ami megaloblasztok képződéséhez vezet.
B12-vitamin-hiány esetén különösen a B12-vitamin hiánya befolyásolja a mielin nevű anyag szintézisét, amely egy zsíros anyag, amely körülveszi és védi az idegsejteket. Megfelelő mielin hiányában a csontvelő idegsejtjei károsodnak, ami megaloblasztok termelődését és megaloblasztos vérszegénység kialakulását eredményezi.
Ezért a "megaloblasztos vérszegénység" kifejezés megaloblasztok jelenlétére utal a csontvelőben, és B12-vitamin- vagy foláthiányhoz kapcsolódik.