Amikor egy fertőzött bolha megharapta az embert, a baktériumok behatoltak a bőrbe, és a nyirokrendszeren keresztül eljutottak a közeli nyirokcsomókhoz, és jellemzően duzzanatot vagy fájdalmas duzzanatot okoztak az ágyékban, a hónaljban vagy a nyakban. Súlyos esetekben a fertőzés egy sérült nyirokrendszeren keresztül jutott be a véráramba, és a pestis szeptikus formájává fejlődött; ha a tüdő megfertőződik, az tüdőpestishez vezethet, és levegőn keresztül terjedhet az emberek között.
Ez a folyamat hozzájárult a betegség széles körben elterjedéséhez és pusztító hatásához az első és az azt követő világjárvány idején az egész középkori világban, a 14. század közepétől kezdődően. A kereskedelem és az utazás, különösen a nagy kereskedelmi városok kikötőin keresztül, tovább segítette a betegség terjedését nagy távolságokra, és megkönnyítette a kórokozó-átvivőkkel és fertőzésforrásokkal való érintkezést.