Úgy gondolják, hogy az RLS-t bizonyos neurotranszmitterek egyensúlyhiánya okozza az agyban, beleértve a dopamint és a vasat. Ezek a neurotranszmitterek részt vesznek a mozgás és az érzés szabályozásában a lábakban. Ha ezek a neurotranszmitterek nincsenek egyensúlyban, az RLS tüneteihez vezethet.
Azok, akiknek nincs lábuk, továbbra is tapasztalhatnak RLS-t, mivel a rendellenességet nem maguk a lábak okozzák. Ehelyett az agy neurológiai egyensúlyhiánya okozza. Ennek eredményeként azok az emberek, akiknek nincs lábuk, még mindig megtapasztalhatják az RLS-re jellemző kellemetlen érzéseket és ellenállhatatlan késztetést a lábmozgatásra.