Az immunitás hiánya :Amerikában az őslakosok nem voltak kitéve számos olyan betegségnek, amelyet az európai gyarmatosítók hoztak magukkal. Az immunitás hiánya miatt nagyon fogékonyak lettek olyan betegségekre, mint a himlő, a kanyaró, az influenza és a tífusz. Ezek a betegségek gyorsan terjedtek, és gyakran magas halálozási arányt eredményeztek.
Népsűrűség :Amerika bennszülött lakossága gyakran összetartó közösségekben koncentrálódott, ami elősegítette a fertőző betegségek gyors terjedését. A higiéniai és egészségügyi ismeretek hiánya tovább növelte a járványok súlyosságát.
A társadalom megzavarása :Az európaiak érkezése nemcsak betegségeket, hanem a bennszülöttek életvitelét is megzavarta. A háborúskodás, a kitelepítés és a hagyományos társadalmi struktúrák felbomlása tovább növelte a bennszülött lakosság sebezhetőségét.
Biológiai tényezők :Egyes kutatók azt sugallják, hogy az őslakos populációk immunrendszere eltérően reagálhatott az európaiakéhoz képest. Ez hozzájárulhatott bizonyos betegségekre való fokozott fogékonyságukhoz.
Az orvosi ismeretek hiánya :A bennszülött lakosság nem rendelkezett az európai betegségek hatékony kezeléséhez szükséges orvosi ismeretekkel és erőforrásokkal. Ez a hatékony vakcinák és antibiotikumok hiányával párosulva tovább súlyosbította e betegségek hatását.
E tényezők eredményeként az európai betegségek pusztító hatással voltak Amerika őslakos lakosságára, ami széles körű elhalálozást eredményezett, és jelentősen hozzájárult populációik csökkenéséhez.