Ennek az az oka, hogy a rhesus faktor egy antigén, amely a vörösvértestek felszínén található.
A rhesus pozitív egyedekben a rhesus antigén jelen van, míg a rhesus negatív egyénekben hiányzik.
A HDN-ben az anya immunrendszere, amely idegen antigének elleni antitesteket termel, a baba vörösvérsejtjein lévő rhesus antigént idegenként ismeri fel, és megtámadja azt, ami a baba vörösvértesteinek pusztulásához vezet. Ez vérszegénységet, sárgaságot és egyéb szövődményeket okozhat a babában.
Rhesus pozitív anya esetében az immunrendszere nem termel antitesteket a rhesus antigén ellen, mert ő is rhesus pozitív, azaz vörösvérsejtjei is hordozzák a rhesus antigént. Ezért immunrendszere nem ismeri fel idegenként a baba rhesus antigénjét, és nem támadja meg, megakadályozva a HDN kialakulását.