Idővel a himlő kereskedelem, utazás és katonai konfliktusok révén terjedt el az egész világon. Himlőjárványt számos történelmi beszámoló dokumentál, többek között az ókori Kínában, Görögországban és Rómában. A betegség a történelem során jelentős hatást gyakorolt a populációkra, gyakran megtizedelte a közösségeket, és súlyos hegeket és fogyatékosságot hagyott maga után a túlélőknek.
Amerika európai gyarmatosítása során a himlőt behurcolták a nyugati félteke bennszülött lakosságába, akiknek nem volt előzetes immunitása a betegséggel szemben. A himlőjárványok katasztrofális pusztítást okoztak az őslakos közösségekben, hozzájárulva a népesség csökkenéséhez és az amerikai indián törzsek társadalmi felbomlásához.
A 18. században a himlő az európai nemzetek egyik fő gondja lett magas halálozási aránya és a katonai és gazdasági tevékenységekben okozott zavarok miatt. Törekedtek a megelőzési és kezelési módszerek kidolgozására, melynek eredményeként kialakult a himlőoltás és -oltás. A himlőoltás során az egyéneket szándékosan, ellenőrzött módon tették ki a himlővírussal az immunitás kialakítása érdekében, de ez a gyakorlat kockázatokat hordozott magában, és komplikációkhoz vezethet.
A himlő elleni oltás széles körben elterjedt alkalmazása, amelyet Edward Jenner vezetett be a 18. század végén, forradalmasította a betegség elleni küzdelmet. A himlő elleni védőoltás biztonságos és hatékony módszernek bizonyult a himlő megelőzésében, és fokozatosan a betegség csökkenéséhez vezetett világszerte. A 20. századra a himlőt nagyrészt sikerült felszámolni sikeres oltási kampányokkal és nemzetközi együttműködéssel.
Az utolsó ismert természetes himlőesetet Szomáliában számolták be 1977-ben. A himlő biofegyverként való esetleges felhasználásával kapcsolatos aggodalmak azonban további kutatásokhoz, valamint jobb himlővakcinák és válaszstratégiák kidolgozásához vezettek. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 1980-ban hivatalosan felszámoltnak nyilvánította a himlőt, így ez az első és eddig egyetlen olyan emberi betegség, amelyet vakcinázási erőfeszítésekkel sikerült teljesen felszámolni.