1. Az uralkodó orvosi hiedelmek :Abban az időben sok orvos hitt a "vérzés" vagy a vérontás gyakorlatában, mint a különböző betegségek elsődleges kezelésében. Jenner javaslata, hogy a tehénhimlő oltását a himlő elleni megelőző intézkedésként alkalmazzák, megkérdőjelezte ezt a bevett gyakorlatot.
2. Félelem a mellékhatásoktól :Egyes orvosok aggódtak a vakcinázás lehetséges káros hatásai miatt. Azzal érveltek, hogy idegen anyagok (például tehénhimlő anyag) bejutása a szervezetbe nem kívánt egészségügyi problémákat okozhat. Jenner empirikus megfigyelései és az aggodalmakat alátámasztó bizonyítékok hiánya kezdetben nem voltak elegendőek ahhoz, hogy minden szkeptikust meggyőzzenek.
3. Orvosi rivalizálás :Jenner munkássága széles körű elismerést és közfigyelmet vívott ki magának, amivel az orvosi világ kiemelkedő alakjává vált. Egyes orvosok úgy érezték, hogy sikere beárnyékolja vagy fenyegeti, és személyes támadásokba és kritikákba bocsátkoztak, hogy lejáratják eredményeit.
4. A lakosság ellenállása :A nagyközönség is hezitált az oltással kapcsolatban. Sokan tartottak attól a gyakorlattól, hogy állatból származó anyagot fecskendeznek be egy személybe, mert azt hitték, hogy ez "elállatosításhoz" vagy más negatív következményekhez vezethet. Az oltás biztonságosságáról és hatékonyságáról szóló pletykák és összeesküvés-elméletek keringtek, tovább növelve az ellenállást.
5. Vallási és etikai kifogások :Egyesek vallási okokból tiltakoztak az oltás ellen, Isten akaratába való beavatkozásnak vagy az emberi testtel végzett „kísérletezésnek” tekintve azt. Az állatokból származó anyagok (különösen a tehénhimlő vakcina) felhasználásával kapcsolatos etikai aggályok szintén hozzájárultak bizonyos közösségek ellenállásához.
6. A tudományos megértés hiánya :A vakcinázás mint fogalom akkoriban még viszonylag új volt, és az immunitás tudományos megértése hiányos volt. Nem mindenki értette a vakcinázás működésének alapelveit, ami kétségeket vont maga után a vakcinázás hatékonyságával és biztonságával kapcsolatban.
7. Hagyományos gyakorlatok :Sokan erősen hittek a hagyományos népi gyógymódokban, és úgy gondolták, hogy a jól bevált gyakorlatok megbízhatóbbak és biztonságosabbak, mint az olyan újkeletű ötletek, mint a védőoltás. A hagyományos gyakorlatoktól való elszakadás és az új megközelítések elfogadása jelentős kihívást jelentett egyesek számára.
Az ellenkezés ellenére Edward Jenner megingathatatlan elkötelezettsége a tudományos bizonyítékok mellett, folyamatos kísérletezése és oltási módszerének sikere végül a vakcinázás, mint életmentő orvosi beavatkozás széles körben elfogadottá vált. Azonban több évtizednek kellett eltelnie ahhoz, hogy a vakcinázás általánosan elfogadott és széles körben elfogadott gyakorlattá váljon az egészségügyi rendszerekben szerte a világon.