Úgy gondolják, hogy a legtöbb rák szomatikus mutációkból származik, amelyek olyan mutációk, amelyek a petesejteken és a spermiumokon kívül más sejtekben fordulnak elő. A szomatikus mutációkat környezeti tényezőknek való kitettség okozhatja, például a nap ultraibolya sugárzása vagy bizonyos vegyi anyagok. Spontán is előfordulhatnak, a DNS-replikáció hibái miatt.
A rákhoz vezető genetikai mutációk jellemzően a sejtnövekedést és -osztódást szabályozó géneket érintik. Ezeket a géneket onkogéneknek és tumorszuppresszor géneknek nevezik.
Az onkogének általában részt vesznek a sejtek növekedésében és osztódásában. Ha mutálódnak, konstitutívan aktívakká válhatnak, ami azt jelenti, hogy folyamatosan be vannak kapcsolva, ami ellenőrizetlen sejtnövekedéshez vezet.
A tumorszuppresszor gének viszont általában a sejtek növekedésének és osztódásának lelassítására, valamint a sérült DNS helyreállítására szolgálnak. Ha mutációt szenvednek, elveszíthetik képességüket e funkciók ellátására, lehetővé téve a sejtek kontrollálatlan növekedését és osztódását.
Ritka esetekben egyes rákos megbetegedések a csíravonal mutációiból származnak, amelyek a spermiumokban vagy a petesejtekben előforduló mutációk. Ezek a mutációk öröklődnek, és a sejtekben a fejlődés legkorábbi szakaszában jelen vannak.